Kanabinoidi - njihovo delovanje in učinkiAvtor(ji): Ferjan, Ilonka (avtor) / Štempelj, Mateja (avtor)
Vir: Farmacevtski vestnik, 2006, letnik 57, številka 1
Izvor: Slovensko farmacevtsko društvo
http://www.dlib.si/preview/URN:NBN:SI:doc-A4HD6UH2/b3774663-1c90-494f-aac1-8b32d... Quote:Dlib - Digitalna knjižnica Slovenije untitled
Pregledni œlanki - Review Articles
Kanabinoidi – njihovo delovanje in učinki
Cannabinoids – their action and effects
Mateja Štempelj, Ilonka Ferjan
Povzetek: Med kanabinoide uvrøœamo aktivne komponente konoplje, njihove sintetiœne in endogene analoge. Glavna psihoaktivna uœinkovina konoplje je D9-tetrahidrokanabinol (D9-THC). Farmakoloøke lastnosti (D9-THC) so zelo podobne lastnostim endogenih kanabinoidov. Najbolj znani endogeni kanabinoid, anandamid, je amid arahidonske kisline in etanolamina. Kanabinoidi delujejo preko visokoafinitetnih receptorjev CB1 in CB2, ki so sklopljeni s proteinom Gi/0. Do terminacije delovanja kanabinoidov pride zaradi njihovega privzema v celico, kjer se razgradijo s pomoœjo encima FAAH (fatty acid amide hydrolase). Danaønje øtudije so usmerjene predvsem v odkrivanje terapevtske uporabnosti kanabinoidov, saj je znano, da prepreœujejo slabost in bruhanje, lajøajo boleœino, poveœajo apetit, delujejo proti miøiœnim krœem, lajøajo simptome pri avtoimunih obolenjih in pri glavkomu.
Kljuœne besede: kanabinoidi, D9- THC, anandamid, kanabinoidni receptorji, terapevtska uporaba
Abstract: Cannabinoids are the active components of Cannabis sativa, their synthetic and endogenous analogues. D9-tetrahydrocannabinol (D9-THC) is the main psychoactive component of Cannabis sativa. Its pharmacological properties are very similar to those exerted by endogenous cannabinoids. The first endocannabinoid discovered was named anandamide, with reference to its chemical structure, the amide of arachidonic acid and ethanolamine. Cannabinoids act on specific Gi/0-protein-coupled CB1 and CB2 receptors. The cannabinoid signaling is terminated by cellular uptake and intracellular degradative enzyme fatty acid amide hydrolase. Recent studies are focused on therapeutic uses of cannabinoids, since they exert effects in multiple conditions, including nausea and vomiting, pain loss, appetite stimulation, convulsions, autoimmune diseases and glaucoma.
Key words: cannabinoids, D9-THC,
anandamide, cannabinoid receptors, therapeutic use
1 Uvod
Konoplja (Cannabis sativa) se kot rekreativna droga in v medicinske namene uporablja æe stoletja. Vsebuje okoli 60 razliœnih komponent, ki jih s skupnim imenom imenujemo kanabinoidi. Glavno psihotropno uœinkovino konoplje, D9-tetrahidrokanabinol (D9-THC), sta leta 1964 prva izolirala Mechoulam in Gaoni (1). Kljub dolgoletni uporabi konoplje se je razmah øtudij o delovanju kanabinoidov zaœel øele leta 1990, ko so klonirali specifiœni kanabinoidni receptor (2). Le malo kasneje, leta 1993, je Munro dokazal, da obstajata vsaj dva tipa kanabinoidnih receptorjev. Tretje pomembno odkritje v tem œasu je bilo odkritje endogenih ligandov kanabinoidnih receptorjev (3, 4, 5, 6, 7). Vsa ta odkritja so sproæila ekspanzijo baziœnih raziskav o delovanju kanabinoidov in njihovih terapevtskih uœinkih.
Z izrazom kanabinoidi danes poimenujemo snovi s podobno strukturo kot D9-THC in/ali snovi s podobnimi farmakoloøkimi lastnostmi kot D9-THC. Œeprav so nekatere snovi v konoplji strukturno podobne D9-THC imajo lahko drugaœne farmakoloøke lastnosti. Medtem ko imajo nekatere naravne in sintetiœne spojine, ki se po strukturi razlikujejo od D9-THC, enake farmakoloøke lastnosti kot D9-THC. Vse te snovi, ki izraæajo podobne farmakoloøke lastnosti kot D9-THC, imenujemo kanabimimetiki (8).
2 Kanabinoidni receptorji
Kanabinoidne receptorje razdelimo v podrazreda CB1 in CB2. Uvrøœamo jih med visokoafinitetne 7-transmembranske receptorje, ki so sklopljeni s proteinom Gi/0 in so obœutljivi na inhibicijo s pertusis toksinom. Aktivacija receptorjev sproæi razliœne znotrajceliœne procese: inhibicijo adenilat-ciklaze in poslediœno zniæanje koncentracije cAMP (cikliœni adenozin-5’-monofosfat); aktivacijo z mitogeni aktiviranih protein-kinaz ERK (extracellular signal-regulated kinase), JNK (JUN amino-terminal kinase) in p38 (protein, katerega velikost je 38 kDA); aktivacijo fosfatidilinozitol-3-kinaze; razgradnjo sfingomielina ter nastanek ceramidov (8, 9, 10, 11).
Receptorji CB1 so prisotni v centralnem æivœnem sistemu in v perifernih tkivih. V moæganih se nahajajo v predelih, ki uravnavajo motoriœne aktivnosti (bazalni gangliji in cerebelum), spomin in kognitivne funkcije (korteks in hipokampus), œustva (amigdala), senzorno zaznavanje (talamus) in avtonomne ter endokrine funkcije (hipotalamus, pons in medula). Na periferiji jih najdemo v testisih, æilnem endoteliju, vranici in perifernih æivcih. Receptorji CB2 so prisotni le na periferiji, predvsem na celicah imunskega sistema, v vranici, mandljih in limfnih vozlih. Nekateri kanabinoidi delujejo tudi na vaniloidne receptorje in na T-tip kalcijevih kanalov. Na sploøno velja, da so psihoaktivni uœinki kanabinoidov posredovani preko receptorjev CB1, imunomodulatorni pa preko receptorjev CB2 (8, 12, 13, 14).
asist. dr. Mateja Øtempelj, univ. dipl. inæ. kem. inæ., Inøtitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska Fakulteta, Korytkova 2, 1000 Ljubljana doc. dr. Ilonka Ferjan, mag. farm., Inøtitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska Fakulteta, Korytkova 2, 1000 Ljubljana
30 farm vestn 2006; 57
Kanabinoidi – njihovo delovanje in uœinki
Aktivacijo kanabinoidnih receptorjev sproæijo aktivne uœinkovine konoplje, endogeni kanabinoidi in sintetiœni kanabinoidi. Agoniste kanabinoidnih receptorjev razdelimo glede na njihovo strukturo v øtiri skupine (slika 1) (12):
1. Klasiœni kanabinoidi: analogi D9-THC.
2. Neklasiœni kanabinoidi: bicikliœni in tricikliœni analogi D9-THC.
3. Aminoalkilindoli: sintetiœni kanabinoidi.
4. Derivati arahidonske kisline: endogena kanabinoida anandamid in 2-arahidonilglicerol.
Vse te spojine sluæijo kot farmakoloøko orodje za øtudij mehanizma delovanja kanabinoidov in predstavljajo osnovo za razvoj kliniœno uporabnih kanabinoidov.
3 Endogeni kanabinoidni sistem
Aktivacija kanabinoidnih receptorjev z D9-THC, kot tudi njegovimi sintetiœnimi analogi povzroœi v organizmu enak bioloøki odgovor kot aktivacija z endogenimi ligandi. Najpomembnejøa endogena kanabinoida, anandamid (arahidoniletanolamid, AEA) in 2-arahidonilglicerol (2-AG), v najveœjih koncentracijah nastajata v moæganih. Oba spadata med avtakoide oziroma lokalne hormone, za katere je znaœilno, da povzroœijo bioloøki uœinek v bliæini mesta nastanka. Koncentraciji AEA in 2-AG v organizmu moœno narasteta pri patofizioloøkih procesih, kot so: miokardni infarkt, ishemija, nevronske poøkodbe idr. (15). Endogeni agonisti kanabinoidnih receptorjev so øe 2-arahidonilglicerileter (2-AGE), virodhamin (O-arahidoniletanolamin) in N-arahidonildopamin (NADA). Kanabimimetiœne lastnosti izraæa tudi palmitoiletanolamid (PEA), ki pa verjetno ne deluje preko receptorjev CB1 in CB2 (6, 7, 8, 16).
Slika 1: Strukturne formule agonistov kanabinoidnih receptorjev. D9-tetrahidrokanabinol (D9-THC): klasiœni kanabinoid; CP55940 in CP55244: neklasiœna kanabinoida; JWH-015: aminoalkilindol; anandamid (AEA) in 2-arahidonilglicerol (2-AG): derivata arahidonske kisline.
Figure 1: Chemical structures of cannabinoid receptor agonists. D9-tetrahydrocannabinol (D9-THC): classical cannabinoid; CP55940 and CP55244: nonclassical cannabinoids; JWH-015: aminoalkylindol; anandamide (AEA) and 2-arachidonyl-glycerol (2-AG), arachidonic acid derivatives.
Slika 2: Endogeni kanabinoidni sistem.
NT, nevrotransmiter; mR, metabotropni receptor; iR, ionotropni receptor; T, prenaøalec; Et, etanolamin; AA, arahidonska kislina; CB1R, receptor CB1; AEA, anandamid; 2-AG, 2-arahidonilglicerol; FAAH, angl. fatty acid amide hydrolase.
Figure 2: The endogenous cannabinoid system. NT, neurotransmitter; mR, metabotropic receptor; iR, ionotropic receptor; T, transporter; Et, ethanolamine; AA, arachidonic acid; CB1R, CB1 receptor; AEA, anandamide; 2-AG, 2-arachidonylglycerol; FAAH, fatty acid amide hydrolase.
farm vestn 2006; 57 31
Pregledni œlanki - Review Articles
Kemijsko so endogeni kanabinoidi amidi in estri maøœobnih kislin (slika 1). Prvi je bil izmed endogenih kanabinoidov izoliran anandamid, zato je o njegovem delovanju tudi najveœ znanega (16). Prekurzor za sintezo anandamida je membranski fosfolipid N-arahidonilfosfatidiletanolamin, ki ga fosfolipaza D hidrolizira v anandamid. Sinteza ne poteka spontano, temveœ je potreben ustrezen fizioloøki ali patoloøki draæljaj (8, 16, 17, 18).
V nevronih sproæi sintezo anandamida vezava nevrotransmiterja, ki se sprosti iz presinaptiœnega nevrona, na ustrezni ionotropni ali metabotropni receptor na postsinaptiœnem nevronu (slika 2). To sproæi dvig koncentracije citosolnih prostih ionov kalcija v postsinaptiœnem nevronu, kar je draæljaj za sintezo in sproøœanje endokanabinoidov iz njihovega prekurzorja v membrani. Sproøœeni kanabinoidi se veæejo na receptorje CB1 na presinaptiœni membrani. Aktivirani receptorji nato inhibirajo napetostno odvisne kalcijeve kanale in aktivirajo kalijeve kanale. Zaradi poveœane difuzije kalijevih ionov iz celice se zmanjøa depolarizacija presinaptiœne membrane. Posledica je inhibicija sproøœanja nevrotransmiterjev, kot so glutamat, dopamin in g-aminomaslena kislina (GABA), ki imajo fizioloøke uœinke pri procesih, kot so uœenje, gibanje in spomin (8, 13, 19).
Terminacija bioloøkih uœinkov anandamida poteka v dveh stopnjah. V prvi stopnji potuje anandamid nazaj v celico, v drugi stopnji pa se razgradi z encimatsko hidrolizo s pomoœjo encima FAAH (fatty acid amide hydrolase) (slika 2). Glede na to, da je anandamid lipofilna spojina, lahko potuje v celico s pasivno difuzijo v smeri koncentracijskega gradienta. Transport anandamida v celico omogoœa tudi selektivni prenaøalec imenovan AMT (anandamide membrane transporter), ki se nahaja v plazemski membrani in deluje reverzibilno. Znana sta øe dva mehanizma, po katerih lahko pride do privzema anandamida v celico, in sicer s transportom v znotrajceliœne membranske vezikle in z endocitozo (20, 21, 22, 23, 24).
Encim FAAH, ki poleg anandamida hidrolizira tudi druge amide in estre maøœobnih kislin, se nahaja v znotrajceliœnih membranah. Inhibira ga inhibitor serin-proteaz PMSF (phenylmethylsulfonyl fluoride). Anandamid se z FAAH razgradi v arahidonsko kislino in etanolamin, 2-AG pa v arahidonsko kislino in glicerol. Arahidonska kislina, ki nastane pri hidrolizi se lahko metabolizira v eikozanoide, vendar se je veœina vgradi v membranske fosfolipide. Vse te snovi, ki sodelujejo pri procesu sinteze, privzema in razgradnje kanabinoidov, vkljuœno z endokanabinoidnimi ligandi in njihovimi receptorji, imenujemo endokanabinoidni sistem (13, 15, 25).