Argumenti za so jasni, že večkrat predstavljeni in prav zaradi njih je nelegalizacija oziroma prepoved še toliko bolj nerazumljiva.
A poglejmo na kratko argumente proti legalizaciji:

Razpad sistema vrednot zaradi omamljenosti celih generacij.

Tega že imamo brez trave.

Slabšanje javnega zdravja.

Tudi tega že imamo brez trave.

Škodljiv vpliv na mladino, ki postane letargična in nekreativna.

Tudi to pravkar doživljamo brez trave.

Povečanje kriminala, prostitucije in revščine.

Tudi to se nam pravkar dogaja, spet brez trave.

   Povedano na kratko.
Z legalizacijo marihuane se nam ne more zgoditi nič hujšega od tega, kar pravkar živimo.

V enem dnevu (v nekaj urah!) so na RTV SLO poskrbeli, da je z več kot 1500 dodatnimi lažnimi vpisi prišlo do "nenadnega preobrata" pri merjenju javnega mnenja.

Če je bilo razmerje zagovornikov prej že skoraj 94%, kar je več kot za samostojno in neodvisno Republiko Slovenijo (ta je trajala le do 2004, torej 13 let), so v enem dnevu priskrbeli toliko podpisov, da izgleda, kot da je podpornikov Zakona o konoplji le 42%.

marca 2013 je bil podeljen patent, ki pokriva vse 'plant-based phytocannabinoids' za preprečevanje in zdravljenje vseh vrst raka

Kino Šiška
V torek, 21. 1. 2014, ob 18. uri,
predavanje o konoplji

Dlib - Digitalna knjižnica Slovenije untitled

Pregledni œlanki - Review Articles

Kanabinoidi – njihovo delovanje in učinki

Cannabinoids – their action and effects

Mateja Štempelj, Ilonka Ferjan

Povzetek: Med kanabinoide uvrøœamo aktivne komponente konoplje, njihove sintetiœne in endogene analoge. Glavna psihoaktivna uœinkovina konoplje je D9-tetrahidrokanabinol (D9-THC). Farmakoloøke lastnosti (D9-THC) so zelo podobne lastnostim endogenih kanabinoidov. Najbolj znani endogeni kanabinoid, anandamid, je amid arahidonske kisline in etanolamina. Kanabinoidi delujejo preko visokoafinitetnih receptorjev CB1 in CB2, ki so sklopljeni s proteinom Gi/0. Do terminacije delovanja kanabinoidov pride zaradi njihovega privzema v celico, kjer se razgradijo s pomoœjo encima FAAH (fatty acid amide hydrolase). Danaønje øtudije so usmerjene predvsem v odkrivanje terapevtske uporabnosti kanabinoidov, saj je znano, da prepreœujejo slabost in bruhanje, lajøajo boleœino, poveœajo apetit, delujejo proti miøiœnim krœem, lajøajo simptome pri avtoimunih obolenjih in pri glavkomu.

Kljuœne besede: kanabinoidi, D9- THC, anandamid, kanabinoidni receptorji, terapevtska uporaba

Abstract: Cannabinoids are the active components of Cannabis sativa, their synthetic and endogenous analogues. D9-tetrahydrocannabinol (D9-THC) is the main psychoactive component of Cannabis sativa. Its pharmacological properties are very similar to those exerted by endogenous cannabinoids. The first endocannabinoid discovered was named anandamide, with reference to its chemical structure, the amide of arachidonic acid and ethanolamine. Cannabinoids act on specific Gi/0-protein-coupled CB1 and CB2 receptors. The cannabinoid signaling is terminated by cellular uptake and intracellular degradative enzyme fatty acid amide hydrolase. Recent studies are focused on therapeutic uses of cannabinoids, since they exert effects in multiple conditions, including nausea and vomiting, pain loss, appetite stimulation, convulsions, autoimmune diseases and glaucoma.

Key words: cannabinoids, D9-THC,

anandamide, cannabinoid receptors, therapeutic use

1 Uvod

Konoplja (Cannabis sativa) se kot rekreativna droga in v medicinske namene uporablja æe stoletja. Vsebuje okoli 60 razliœnih komponent, ki jih s skupnim imenom imenujemo kanabinoidi. Glavno psihotropno uœinkovino konoplje, D9-tetrahidrokanabinol (D9-THC), sta leta 1964 prva izolirala Mechoulam in Gaoni (1). Kljub dolgoletni uporabi konoplje se je razmah øtudij o delovanju kanabinoidov zaœel øele leta 1990, ko so klonirali specifiœni kanabinoidni receptor (2). Le malo kasneje, leta 1993, je Munro dokazal, da obstajata vsaj dva tipa kanabinoidnih receptorjev. Tretje pomembno odkritje v tem œasu je bilo odkritje endogenih ligandov kanabinoidnih receptorjev (3, 4, 5, 6, 7). Vsa ta odkritja so sproæila ekspanzijo baziœnih raziskav o delovanju kanabinoidov in njihovih terapevtskih uœinkih.

Z izrazom kanabinoidi danes poimenujemo snovi s podobno strukturo kot D9-THC in/ali snovi s podobnimi farmakoloøkimi lastnostmi kot D9-THC. Œeprav so nekatere snovi v konoplji strukturno podobne D9-THC imajo lahko drugaœne farmakoloøke lastnosti. Medtem ko imajo nekatere naravne in sintetiœne spojine, ki se po strukturi razlikujejo od D9-THC, enake farmakoloøke lastnosti kot D9-THC. Vse te snovi, ki izraæajo podobne farmakoloøke lastnosti kot D9-THC, imenujemo kanabimimetiki (8).

2 Kanabinoidni receptorji

Kanabinoidne receptorje razdelimo v podrazreda CB1 in CB2. Uvrøœamo jih med visokoafinitetne 7-transmembranske receptorje, ki so sklopljeni s proteinom Gi/0 in so obœutljivi na inhibicijo s pertusis toksinom. Aktivacija receptorjev sproæi razliœne znotrajceliœne procese: inhibicijo adenilat-ciklaze in poslediœno zniæanje koncentracije cAMP (cikliœni adenozin-5’-monofosfat); aktivacijo z mitogeni aktiviranih protein-kinaz ERK (extracellular signal-regulated kinase), JNK (JUN amino-terminal kinase) in p38 (protein, katerega velikost je 38 kDA); aktivacijo fosfatidilinozitol-3-kinaze; razgradnjo sfingomielina ter nastanek ceramidov (8, 9, 10, 11).

Receptorji CB1 so prisotni v centralnem æivœnem sistemu in v perifernih tkivih. V moæganih se nahajajo v predelih, ki uravnavajo motoriœne aktivnosti (bazalni gangliji in cerebelum), spomin in kognitivne funkcije (korteks in hipokampus), œustva (amigdala), senzorno zaznavanje (talamus) in avtonomne ter endokrine funkcije (hipotalamus, pons in medula). Na periferiji jih najdemo v testisih, æilnem endoteliju, vranici in perifernih æivcih. Receptorji CB2 so prisotni le na periferiji, predvsem na celicah imunskega sistema, v vranici, mandljih in limfnih vozlih. Nekateri kanabinoidi delujejo tudi na vaniloidne receptorje in na T-tip kalcijevih kanalov. Na sploøno velja, da so psihoaktivni uœinki kanabinoidov posredovani preko receptorjev CB1, imunomodulatorni pa preko receptorjev CB2 (8, 12, 13, 14).

asist. dr. Mateja Øtempelj, univ. dipl. inæ. kem. inæ., Inøtitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska Fakulteta, Korytkova 2, 1000 Ljubljana doc. dr. Ilonka Ferjan, mag. farm., Inøtitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska Fakulteta, Korytkova 2, 1000 Ljubljana

30 farm vestn 2006; 57

Kanabinoidi – njihovo delovanje in uœinki

Aktivacijo kanabinoidnih receptorjev sproæijo aktivne uœinkovine konoplje, endogeni kanabinoidi in sintetiœni kanabinoidi. Agoniste kanabinoidnih receptorjev razdelimo glede na njihovo strukturo v øtiri skupine (slika 1) (12):

1. Klasiœni kanabinoidi: analogi D9-THC.

2. Neklasiœni kanabinoidi: bicikliœni in tricikliœni analogi D9-THC.

3. Aminoalkilindoli: sintetiœni kanabinoidi.

4. Derivati arahidonske kisline: endogena kanabinoida anandamid in 2-arahidonilglicerol.

Vse te spojine sluæijo kot farmakoloøko orodje za øtudij mehanizma delovanja kanabinoidov in predstavljajo osnovo za razvoj kliniœno uporabnih kanabinoidov.

3 Endogeni kanabinoidni sistem

Aktivacija kanabinoidnih receptorjev z D9-THC, kot tudi njegovimi sintetiœnimi analogi povzroœi v organizmu enak bioloøki odgovor kot aktivacija z endogenimi ligandi. Najpomembnejøa endogena kanabinoida, anandamid (arahidoniletanolamid, AEA) in 2-arahidonilglicerol (2-AG), v najveœjih koncentracijah nastajata v moæganih. Oba spadata med avtakoide oziroma lokalne hormone, za katere je znaœilno, da povzroœijo bioloøki uœinek v bliæini mesta nastanka. Koncentraciji AEA in 2-AG v organizmu moœno narasteta pri patofizioloøkih procesih, kot so: miokardni infarkt, ishemija, nevronske poøkodbe idr. (15). Endogeni agonisti kanabinoidnih receptorjev so øe 2-arahidonilglicerileter (2-AGE), virodhamin (O-arahidoniletanolamin) in N-arahidonildopamin (NADA). Kanabimimetiœne lastnosti izraæa tudi palmitoiletanolamid (PEA), ki pa verjetno ne deluje preko receptorjev CB1 in CB2 (6, 7, 8, 16).

Slika 1: Strukturne formule agonistov kanabinoidnih receptorjev. D9-tetrahidrokanabinol (D9-THC): klasiœni kanabinoid; CP55940 in CP55244: neklasiœna kanabinoida; JWH-015: aminoalkilindol; anandamid (AEA) in 2-arahidonilglicerol (2-AG): derivata arahidonske kisline.

Figure 1: Chemical structures of cannabinoid receptor agonists. D9-tetrahydrocannabinol (D9-THC): classical cannabinoid; CP55940 and CP55244: nonclassical cannabinoids; JWH-015: aminoalkylindol; anandamide (AEA) and 2-arachidonyl-glycerol (2-AG), arachidonic acid derivatives.

Slika 2: Endogeni kanabinoidni sistem.

NT, nevrotransmiter; mR, metabotropni receptor; iR, ionotropni receptor; T, prenaøalec; Et, etanolamin; AA, arahidonska kislina; CB1R, receptor CB1; AEA, anandamid; 2-AG, 2-arahidonilglicerol; FAAH, angl. fatty acid amide hydrolase.

Figure 2: The endogenous cannabinoid system. NT, neurotransmitter; mR, metabotropic receptor; iR, ionotropic receptor; T, transporter; Et, ethanolamine; AA, arachidonic acid; CB1R, CB1 receptor; AEA, anandamide; 2-AG, 2-arachidonylglycerol; FAAH, fatty acid amide hydrolase.

farm vestn 2006; 57 31

Pregledni œlanki - Review Articles

Kemijsko so endogeni kanabinoidi amidi in estri maøœobnih kislin (slika 1). Prvi je bil izmed endogenih kanabinoidov izoliran anandamid, zato je o njegovem delovanju tudi najveœ znanega (16). Prekurzor za sintezo anandamida je membranski fosfolipid N-arahidonilfosfatidiletanolamin, ki ga fosfolipaza D hidrolizira v anandamid. Sinteza ne poteka spontano, temveœ je potreben ustrezen fizioloøki ali patoloøki draæljaj (8, 16, 17, 18).

V nevronih sproæi sintezo anandamida vezava nevrotransmiterja, ki se sprosti iz presinaptiœnega nevrona, na ustrezni ionotropni ali metabotropni receptor na postsinaptiœnem nevronu (slika 2). To sproæi dvig koncentracije citosolnih prostih ionov kalcija v postsinaptiœnem nevronu, kar je draæljaj za sintezo in sproøœanje endokanabinoidov iz njihovega prekurzorja v membrani. Sproøœeni kanabinoidi se veæejo na receptorje CB1 na presinaptiœni membrani. Aktivirani receptorji nato inhibirajo napetostno odvisne kalcijeve kanale in aktivirajo kalijeve kanale. Zaradi poveœane difuzije kalijevih ionov iz celice se zmanjøa depolarizacija presinaptiœne membrane. Posledica je inhibicija sproøœanja nevrotransmiterjev, kot so glutamat, dopamin in g-aminomaslena kislina (GABA), ki imajo fizioloøke uœinke pri procesih, kot so uœenje, gibanje in spomin (8, 13, 19).

Terminacija bioloøkih uœinkov anandamida poteka v dveh stopnjah. V prvi stopnji potuje anandamid nazaj v celico, v drugi stopnji pa se razgradi z encimatsko hidrolizo s pomoœjo encima FAAH (fatty acid amide hydrolase) (slika 2). Glede na to, da je anandamid lipofilna spojina, lahko potuje v celico s pasivno difuzijo v smeri koncentracijskega gradienta. Transport anandamida v celico omogoœa tudi selektivni prenaøalec imenovan AMT (anandamide membrane transporter), ki se nahaja v plazemski membrani in deluje reverzibilno. Znana sta øe dva mehanizma, po katerih lahko pride do privzema anandamida v celico, in sicer s transportom v znotrajceliœne membranske vezikle in z endocitozo (20, 21, 22, 23, 24).

Encim FAAH, ki poleg anandamida hidrolizira tudi druge amide in estre maøœobnih kislin, se nahaja v znotrajceliœnih membranah. Inhibira ga inhibitor serin-proteaz PMSF (phenylmethylsulfonyl fluoride). Anandamid se z FAAH razgradi v arahidonsko kislino in etanolamin, 2-AG pa v arahidonsko kislino in glicerol. Arahidonska kislina, ki nastane pri hidrolizi se lahko metabolizira v eikozanoide, vendar se je veœina vgradi v membranske fosfolipide. Vse te snovi, ki sodelujejo pri procesu sinteze, privzema in razgradnje kanabinoidov, vkljuœno z endokanabinoidnimi ligandi in njihovimi receptorji, imenujemo endokanabinoidni sistem (13, 15, 25).